Жесткость тканей способствует образованию опухолей
Взаимосвязь между жесткостью ткани и образованием опухоли достаточно хорошо установлена; однако не совсем понятно, что происходит на молекулярном уровне, что способствует такой жесткости. Впервые исследователи из Медицинской школы Пенсильванского университетапоказали, что образование опухоли вызывается сложным взаимодействием как механических, так и химических сигналов, и возникающее в результате уплотнение ткани вызывает молекулярные сигналы, которые способствуют злокачественному поведению клеток. Междисциплинарная исследовательская группа Пенна, составленная из областей биомедицинской инженерии и клеточной биологии и биологии развития, ясно продемонстрировала, что сила, рост и поведение опухоли неразрывно связаны, и это более глубокое понимание необходимого слияния этих факторов может привести к разработке новых противоопухолевые методы лечения или мишени.
«Это исследование выявляет связь между онкогенами и механикой клетки и ее микросредой на экспериментальных моделях животных и культур», — объясняет старший автор Валери Уивер, доктор философии , доцент кафедры патологии и лабораторной медицины. «В частности, мы определили жизнеспособность механической силы как неотъемлемый фактор в развитии опухоли». Уивер и его коллеги опубликовали свои открытия в сентябрьском номере Cancer Cell .
Уивер и первые авторы, Мэтью Дж. Паскек и Настаран Захир- оба аспиранта в области биоинженерии — использовали трехмерный гель, на котором они выращивали клетки рака груди и могли точно контролировать и измерять жесткость окружающей микросреды. «Мы обнаружили, что жесткость ткани усиливает рост клеток и разрушает организацию ткани, что способствует опухолевому поведению нормальных клеток», — говорит Пачек. «Это происходит потому, что жесткость помогает активировать ключевые сигнальные пути роста и увеличить напряжение клеток».
Клетки используют поверхностные рецепторы, называемые интегринами, для связи с внешней тканевой средой, которая состоит в основном из соединительной ткани. Интегрины регулируют рост, смерть и движение клеток, а также организацию тканей. Интегрины также играют роль в делении и пролиферации клеток через ERK, внеклеточную молекулу, регулирующую сигналы. Несмотря на то, что интегрины были открыты и их активность в опухолях обнаружена как отклоняющаяся от нормы несколько десятилетий назад, то, как интегрины могут изменяться и их важность для рака, остается предметом споров среди исследователей.
Уивер и его коллеги обнаружили, что жесткость ткани вызывает опухолевидное поведение клеток через ERK и Rho, другую регуляторную молекулу. Хотя исследователи давно осознали, что онкогены, такие как Ras и Erb2, управляют ростом клеток через путь ERK, это исследование показало, как высокие уровни ERK также заставляют клетку сокращаться больше через интегрины.
Активность интегрина также регулирует молекулярный путь Rho, который в опухолях регулирует жесткость цитоскелета, совокупность белковых нитей внутри клетки, которые придают форму и способность к направленному движению. Когда исследователи увеличили жесткость геля, в котором были выращены экспериментальные клетки, увеличилась активность Rho, а также количество и размер фокальных спаек, кластеров интегринов, которые создают связь между интегринами и цитоскелетом.
В целом, исследователи обнаружили, что самовоспроизводящаяся программа разрушения тканей создается — через изменение передачи сигналов интегрина — для создания двойного побуждения к аберрантному поведению клеток. Как жесткость соединительной ткани, окружающей развивающиеся опухоли, так и повышенная активность или экспрессия онкогенов могут способствовать превращению клеток в раковые. Например, исследователи обнаружили, что по мере увеличения жесткости соединительной ткани клетки нормального протока молочной железы начали атипично расти, вызывая деградацию структуры протока, поскольку неконтролируемый рост клеток выстилающих протоков клеток вторгался в трубу протока.
Исследователи также обнаружили, что когда напряжение клеток становится достаточно большим, оно отменяет нормальное поведение тканей, но является обратимым. «Мы показали, что некоторые опухоли молочной железы с повышенной сигнализацией фактора роста ERK также имеют высокое напряжение и что их поведение вернется к нормальному за счет ингибирования напряжения клеток», — говорит Захир. Обладая этими знаниями, группа Уивера теперь пытается выяснить, могут ли препараты подавление сократимости клеток может помочь предотвратить раннее метастазирование. Они также позволяют точно настроить то, как разные типы клеток реагируют на разные уровни жесткости и насколько это важно для нормального поведения клеток, а также на аберрантную активность и структуру.
Это исследование финансировалось Министерством обороны и Национальными институтами здравоохранения. Соавторы: Кэндис Р. Джонсон, Джонатон Н. Лакинс, Габриэла И. Розенберг, Амит Гефен, Синтия А., Рейнхарт-Кинг, Сьюзен С. Маргулис, Дэвид Боттингер и Дэниел А. Хаммер, все из Пенсильвании; а также Мика Дембо из Бостонского университета.
