Penn Study указывает на новые доказательства, объясняющие, как ингибиторы ЦОГ-2 могут в конечном итоге привести к сердечным заболеваниям и инсульту
Исследователи школы медицины Пенсильванского университета обнаружили дополнительные доказательства, которые могут помочь объяснить, как селективные ингибиторы ЦОГ-2 могут предрасполагать людей к сердечным заболеваниям и инсульту. В исследованиях кровообращения, они сообщают, что полученное из ЦОГ-2 жирное вещество — простагландин под названием простациклин — контролирует реакцию кровеносных сосудов на стрессы, такие как высокое кровяное давление, тем самым дополнительно связывая ингибиторы ЦОГ-2 с повышенным риском сердечного приступа или инсульта. Эти знания, наряду с растущим объемом литературы о физиологических реакциях на ингибиторы ЦОГ-2, должны помочь в разработке рационального подхода к управлению клиническими рисками для этого класса препаратов.
Два рандомизированных испытания ингибиторов ЦОГ-2 — золотой стандарт клинических данных -, проведенные в 2004 году в других учреждениях, показали, что риск сердечно-сосудистых заболеваний может постепенно увеличиваться при продолжении лечения такими препаратами, как целебрекс и Виокс, даже у лиц, изначально относящихся к группе низкого риска. болезнь.
«Риск сердечного приступа и инсульта становился все более очевидным во время лечения Целебрексом или Виоксом во время испытаний APPROVe и APC в прошлом году», — говорит Гаррет Фитцджеральд, доктор медицинских наук., ведущий автор исследования, опубликованного в Интернете на этой неделе. Фитцджеральд — директор Института трансляционной медицины и терапии в Пенсильвании.
Эти исследования были разработаны, чтобы определить, ограничивают ли ингибиторы ЦОГ-2 развитие доброкачественных новообразований в толстой кишке у пациентов, которые, насколько известно авторам исследования, имели низкий риск сердечных заболеваний. «Хотя результаты этих испытаний неубедительны, они совместимы с постепенным изменением повышенного риска сердечно-сосудистых заболеваний при продолжении приема целебрекса или Виокса», — говорит Фитцджеральд. «Нам нужно определить, как это может произойти, и сможем ли мы управлять этим риском, разрабатывая тесты, отражающие процесс».
Более ранние исследования на животных, проведенные исследователями из Пенсильвании и другими исследователями, показали, что подавление защитного жирового простациклина, вырабатываемого ЦОГ-2, может предрасполагать людей к повышению кровяного давления, что, в свою очередь, может ускорить затвердевание артерий или атеросклероз. Было показано, что ингибиторы ЦОГ-2, такие как старые НПВП, повышают кровяное давление у людей. Кроме того, группа Penn показала в предыдущих исследованиях, что прекращение приема простациклина ускоряет начало и раннее развитие атеросклероза.
Текущее исследование расширяет это понятие. Р. Дэниел Рудик, доктор философии , и Дерек Бринстер, доктор медицины , и другие сотрудники лаборатории Фитцджеральда сообщают, что простациклин, производный от ЦОГ-2, также контролирует изменения, которые происходят в мышечной оболочке кровеносных сосудов в ответ на связанные с давлением изменения кровотока. .
Они использовали две модели животных, чтобы проверить свои идеи. В одном они изучали изменения в кровеносном сосуде, который был трансплантирован мышам с другим генетическим составом; фактически, модель имитирует отторжение трансплантата человеческого органа. Здесь они обнаружили, что они, по сути, устранили тормоз реакции кровеносного сосуда на проблему трансплантации путем деактивации простациклина путем генетического удаления его рецептора. В результате мышечные клетки резко разрастались, что обычно снижает открытость кровеносных сосудов.
Во второй модели они уменьшили кровоток в артериях шеи и изучили последующие эффекты в кровеносных сосудах. На этот раз вместо подавления передачи сигналов рецептора простациклина путем генетической делеции они сделали это, назначив ингибитор ЦОГ-2. Действительно, они увидели такой же эффект. Клетки в мышечной оболочке стенки сосуда увеличились (как в модели трансплантата). Кроме того, несмотря на рост сосудов, вызванный ингибитором ЦОГ-2, открытость кровеносного сосуда снова сохранялась. Это произошло, несмотря на снижение кровотока, вызванное ингибитором ЦОГ-2. Таким образом, простацилин может воздействовать на реконструкцию кровеносных сосудов, чтобы сохранить адекватный кровоток.
«Что действительно убедительно, так это то, как одинаково реагировали две модели и как генетика фармакологического подхода к нарушению эффектов ЦОГ-2 имела такой же эффект», — говорит Рудик. В дальнейших исследованиях, также описанных в статье и проведенных в сотрудничестве с Томасом Коффманом из Университета Дьюка, группа Фитцджеральда показала, что последствия отключения простациклина, производного от ЦОГ-2, могут быть частично ограничены путем удаления рецептора, активируемого тромбоксаном. А2, жирный продукт СОХ-1 в тромбоцитах. Это отражает аналогичный балансирующий эффект между ЦОГ-1 и ЦОГ-2, который был отмечен в случае свертывания крови, артериального давления и атеросклероза. Это говорит о том, что подавление тромбоксана низкими дозами аспирина может снизить риск сердечных заболеваний при приеме ингибиторов ЦОГ-2.
Эти данные свидетельствуют о том, что во время длительного приема ингибиторов ЦОГ-2 несколько последствий действия препарата — повышение артериального давления, начало и раннее развитие атеросклероза, а теперь и архитектурная и функциональная реакция кровеносных сосудов на такой стресс — могут взаимодействовать друг с другом. усиливающим образом снижающим риск сердечного приступа и инсульта даже у ранее здоровых людей. «Нам необходимо определить, действуют ли эти механизмы у людей, и если да, мы должны быть в состоянии разработать тесты, отражающие этот процесс, — говорит Фитцджеральд. «Это может позволить нам выявить небольшое количество людей, подверженных риску быстрого развития сердечных заболеваний, и прекратить прием лекарств до того, как они столкнутся с проблемами. Мы также могли определить, насколько быстро риск может исчезнуть при прекращении приема лекарств. Безусловно, разработка рационального подхода к управлению рисками будет ключом к безопасному назначению Целебрекса или других ингибиторов ЦОГ-2 даже здоровым пациентам в течение длительного периода времени ». «Это может позволить нам выявить небольшое количество людей, подверженных риску быстрого развития сердечных заболеваний, и прекратить прием лекарств до того, как они столкнутся с проблемами. Мы также могли определить, насколько быстро риск может исчезнуть при прекращении приема лекарств. Безусловно, разработка рационального подхода к управлению рисками будет ключом к безопасному назначению Целебрекса или других ингибиторов ЦОГ-2 даже здоровым пациентам в течение длительного периода времени ». «Это может позволить нам выявить небольшое количество людей, подверженных риску быстрого развития сердечных заболеваний, и прекратить прием лекарств до того, как они столкнутся с проблемами. Мы также могли определить, насколько быстро риск может исчезнуть при прекращении приема лекарств. Безусловно, разработка рационального подхода к управлению рисками будет ключом к безопасному назначению Целебрекса или других ингибиторов ЦОГ-2 даже здоровым пациентам в течение длительного периода времени ».
