Исследователи связывают мутацию генов с аутизмом
Сотрудничество между учеными из Медицинского университета Южной Каролины и клиницистами из Гринвудского генетического центра позволило получить новые данные о том, как определенный ген может регулировать развитие мозга.
В статье, опубликованной в « Биологической психиатрии», показано, как исследователи связывали проблемы у мышей с дефектной копией гена MEF2C с проблемами, с которыми сталкиваются в реальной жизни пациенты, замеченные в Генетическом центре Гринвуда, у которых также есть дефектная копия этого гена.
У этих пациентов наблюдается редкая форма аутизма, называемая синдромом гаплоинфузии MEF2C. По сути, один из двух генов MEF2C в каждой клетке не функционирует, а одна немутантная копия гена недостаточно мощна, чтобы регулировать развитие мозга, как это должно быть, сказал доктор философии Кристофер Коуэн, председатель Кафедра неврологии, в лаборатории которой проводилось исследование. Результат у людей включает неспособность использовать язык для общения, эпилепсию, повторяющиеся движения, низкий мышечный тонус и проблемы с дыханием.
Коуэн сказал, что результаты исследования открывают новые перспективы для лечения.
«Мы знаем проблему. Люди имеют вдвое меньше MEF2C, чем им нужно. Итак, с точки зрения терапии, я думаю, что это открывает много интересных дверей. Мы можем подумать о способах введения большего количества MEF2C в мозг в критические периоды развитие «, сказал он.
По его словам, пока неясно, когда вмешательства могут быть эффективными или если есть точка развития, откуда нет возврата. Тем не менее, он отметил, что большинство детей с этим синдромом испытывают судороги к 20 месяцам, что может стать стимулом для генетического тестирования, а затем и потенциального лечения.
Коуэн изучает MEF2C уже более десяти лет. Ранее он обнаружил, что семейство MEF2 участвует в синаптической обрезке, процессе, благодаря которому мозг становится более эффективным, поскольку он удаляет избыточные или нерелевантные синаптические связи; этот процесс происходит в молодом возрасте, но наиболее активен в дошкольном и начальном школьном возрасте. Он также наблюдал связь с синдромом хрупкого Х, наиболее распространенной наследственной формой аутизма.
Когда Коуэн переехал в Южную Каролину в 2016 году, он выступил с докладом в Гринвудском генетическом центре о своих последних результатах исследований, включая информацию о MEF2C. Совсем недавно совместные ведущие авторы статьи, Адам Харрингтон, доктор наук, и Кэтрин Бриджес, студентка программы обучения медицинских специалистов MUSC, выступили с докладами на конференции Консорциума по аутизму и расстройствам нервной системы в Южной Каролине о своей работе над MEF2C у мышей.
Там, чтобы услышать переговоры, был Стив Скиннер, доктор медицины, директор Гринвудского Генетического Центра. Пока он слушал, Скиннер понял, что он только что видел пациента с этой генной дисфункцией. По словам Скиннера, Коуэн и его команда были в восторге от возможности общения и заинтересованы во встрече с людьми.
Оттуда сотрудничество расцвело.
Коуэн сказал, что когда они впервые создали мышиную модель синдрома гаплонедостаточности MEF2C, они обратились к научной литературе, чтобы увидеть, какие генные мутации уже были обнаружены. Они поняли, что почти все мутации находятся в области связывания ДНК, затрагивая наиболее высоко консервативную часть белка MEF2C. Высококонсервативные белковые области почти не изменились за миллионы лет эволюции — они остаются практически идентичными, будь то у дрожжей, мух или людей, что настоятельно свидетельствует о том, что они выполняют очень важную функцию.
И этот конкретный белок является фактором транскрипции, который находится в ядре клетки, связывается с ДНК и включает сотни других генов, сказал Коуэн. Эти другие гены должны быть активированы в нужное время, чтобы нейроны созрели, сформировали соответствующие связи и изменились в ответ на опыт, сказал он. То, что мутации происходили в этом гене «hub», намекало на то, что мутации вызывают проблемы для белка, чтобы связываться с ДНК.
Действительно, модель мыши, которой дали одну хорошую копию и одну неактивную копию MEF2C, показала социальный дефицит, гиперактивность, повторяющееся поведение и значительное сокращение ультразвуковых вокализаций, сказал Коуэн.
«Мы не знаем наверняка, что значит ультразвуковая вокализация мыши для другой мыши, но они генерируют их в социальном контексте», — сказал Коуэн. Исследователи считают вокализации «подходящим для вида способом общения», и эта проблема общения у мышей отражает проблемы общения детей в исследовании, сказал он.
Когда команда проанализировала гены в мозге мыши, которые были аномально экспрессированы, и сравнила их с геномом человека, две области пинговали. Первым были возбуждающие нейроны, а вторым была микроглия, которую Коуэн называет «резидентной иммунной клеткой мозга». Микроглия поглощает мертвые клетки после травмы или инсульта, а также физически удаляет синаптический материал, чтобы помочь с обрезкой во время нормального развития мозга.
Затем ученые удалили MEF2C только из нейрональных клеток или только из микроглии, которые вызывали различные подгруппы аутистического поведения.
«Для области, я думаю, это важно, потому что это начинает помогать нам понять, что нарушения развития нервной системы, вероятно, представляют собой конвергенцию дисфункции или измененного развития множества различных типов клеток. Это также имеет значение для лечения, потому что вы не можете просто нацеливаться на популяцию нейронов». «Вы не можете просто нацелиться на микроглию. Возможно, вам придется подумать о кластере различных взаимодействующих типов клеток в мозге, которые приводят к типично функционирующему мозгу», — сказал Коуэн.
Исследования продолжаются при сотрудничестве семей со всего мира с детьми с этим расстройством. Скорее всего, это небольшая группа, но интернет и социальные сети дали пациентам с редкими расстройствами возможность объединить усилия в поиске ответов и даже наметить путь для исследований, сказал Скиннер. Например, родители детей с синдромом Ретта, еще одним редким расстройством нервного развития, отметили, что их дети часто страдают от заболеваний желчного пузыря в молодом возрасте. Нигде это не было описано в научной литературе, но родители видели общую нить среди своих детей. По словам Скиннера, когда они начали требовать подтверждения, исследователи начали изучать вопрос и обнаружили связь, которую интуитивно поняли родители.
«Родители хотят проводить исследования, чтобы в конечном итоге найти лечение для своих детей», — сказал Скиннер.
Родители детей с синдромом гаплонедостаточности MEF2C высоко ценят возможность поговорить с таким исследователем, как Коуэн, сказал он. Интернет-группа поддержки и информации, состоящая из нескольких сотен семей со всего мира, также участвует в дальнейших исследованиях. Исследовательская группа завербовала аспирантуру Клемсонского университета, которая разработала анкету, которую она разослала этим семьям. Он охватывает такие темы, как, когда появились симптомы, какие симптомы появились и какое лечение они пробовали.
Скиннер сказал, что совместные усилия с MUSC были вознаграждены.
«Это были очень коллегиальные и совместные отношения», — сказал он. «Доктор Коуэн был очень восприимчив к ответам на вопросы от нас, от пациентов и их семей».
Коуэн, со своей стороны, сказал, что эти отношения помогли создать реальный контекст для работы его лаборатории.
«Прямо в нашем собственном заднем дворе, здесь, в Южной Каролине, есть инструменты и исследовательские возможности, позволяющие решать эти действительно сложные проблемы в биологии. Это было действительно отличное сотрудничество», — сказал он.
