Исследователи из Пенсильвании определили структуру сайта связывания лекарства от рака толстой кишки и его белковую мишень

Last Updated on 11.06.2021 by

Исследователи из Медицинской школы Университета Пенсильвании определили точные молекулярные детали того, как Эрбитукс, недавно одобренный препарат от колоректального рака, связывается со своей мишенью на раковых клетках. Знание этой химической конфигурации приведет к лучшему дизайну лекарств для этого семейства противораковых препаратов.

По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний, колоректальный рак является одним из наиболее часто диагностируемых видов рака у мужчин и женщин, а также второй ведущей причиной смерти от рака. Эрбитукс работает путем связывания с белком на поверхности раковых клеток, тем самым останавливая чрезмерный рост клеток, который приводит к опухолям. Кейт Фергюсон, доктор философии , доцент физиологии, и ее коллеги описывают свои открытия в апрельской статье Cancer Cell .

«Определив структуру Эрбитукса, связанного с его клеточным рецептором-мишенью, мы по-новому понимаем, как лекарство блокирует активность рецептора, способствующую росту клеток, и можем использовать это для руководства при разработке лекарств в будущем», — говорит Фергюсон.

Как характерно для многих эпителиальных видов рака, таких как рак головы и шеи, груди, яичников, легких и поджелудочной железы, поверхность раковых клеток обладает аномально высокими уровнями рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), белка, который взаимодействует с эрбитуксом. . (Щелкните миниатюру, чтобы просмотреть изображение в полный размер). Эти рецепторы состоят из трех частей: одна вне клетки; другой проходящий через клеточную мембрану; а третий внутри камеры. В раковой клетке внеклеточный гормон связывается с внешней частью EGFR,

Фергюсон и его коллеги определили, что Эрбитукс останавливает пролиферацию клеток, блокируя молекулярный дверной проем EGFR, не позволяя гормонам связываться и сигнализировать о росте опухоли. Рентгеновская кристаллография предоставила снимок взаимодействия между Эрбитуксом и внеклеточным компонентом рецепторов раковых клеток.

Полученная в результате структурная информация, расшифрованная Фергюсоном и его коллегами, подчеркивает важность исследований лекарств, нацеленных на активные белковые рецепторы раковых клеток и опухолей. Как и в случае с Эрбитуксом, «белок EGFR должен не только присутствовать в опухолях, но и быть активным», — говорит Фергюсон.

«Понимание структуры может помочь нам разработать альтернативы Эрбитуксу, которые было бы легче вводить в виде низкомолекулярных лекарств, которые можно было бы принимать в виде таблеток», в отличие от нынешнего внутривенного введения препарата, — добавляет Фергюсон. Исследователи надеются, что с этим новым пониманием действия и структуры Эрбитукса, методы лечения колоректального рака и других эпителиальных видов рака будут расширены, что будет способствовать созданию будущих поколений улучшенных противораковых препаратов.

Исследование финансировалось Национальным институтом здравоохранения, Фондом Берроуза Велкома и соавторами исследования ImClone Systems Inc. Полом Касси и Джедом. JW Wiltzius — сотрудники ImClone, производителя Erbitux. Шикинг Ли и Карл Р. Шмитц из Пенсильвании и Филип Д. Джеффри (ранее из Мемориального онкологического центра Слоуна-Кеттеринга, а ныне Принстонского университета) также являются соавторами. Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов, связанного с этим исследованием.