Ученые находят новый способ обратить вспять симптомы Fragile X
Ученые из Массачусетского технологического института определили потенциальную новую стратегию лечения синдрома хрупкости X, расстройства, которое является основной наследственной причиной умственной отсталости и аутизма.
В исследовании на мышах исследователи показали, что ингибирование фермента под названием GSK3 альфа полностью изменяет многие поведенческие и клеточные особенности Fragile X. Низкомолекулярное соединение было лицензировано для дальнейшей разработки и возможных клинических испытаний на людях.
Из исследований на мышах есть признаки того, что это соединение может не иметь тех же ограничений, что и другой класс препаратов Fragile X, которые не прошли клинические испытания на людях несколько лет назад, говорит Марк Беар, профессор нейробиологии Picower, член Picower в MIT. Институт обучения и памяти, а также один из старших авторов исследования.
Ингибиторы GSK3 также могут быть полезны против других заболеваний, в которых GSK3 играет роль, включая болезнь Альцгеймера, говорит он.
Флоренс Вагнер, директор по медицинской химии в Центре психиатрических исследований им. Стэнли при Институте Брода, также является старшим автором исследования, которое сегодня выходит в журнале Science Transal Medicine . Ведущими авторами являются постдок MIT Патрик Маккамфилл, бывшая аспирантка MIT Лора Стоппел и бывший постдок MIT Ребекка Сентер.
Много целей
Хрупкий Х поражает примерно 1 из 2500-4000 мальчиков и 1 из 7000-8000 девочек и вызван генетической мутацией белка, называемого белком умственной отсталости Fragile X (FMRP). Помимо умственной отсталости симптомы включают эпилепсию, дефицит внимания и гиперактивность, гиперчувствительность к шуму и свету, а также аутистическое поведение, такое как взмах руки.
Лаборатория Беара, которая изучала Fragile X около двух десятилетий, ранее показала, что синтез белка в синапсах, специализированных соединениях между нейронами, стимулируется рецептором нейротрансмиттера, называемым метаботропным рецептором глутамата 5 (mGluR5). FMRP обычно регулирует этот синтез белка. Когда FMRP теряется, синтез белка, стимулируемого mGluR5, становится сверхактивным, и это может объяснить многие из разнообразных симптомов, наблюдаемых в Fragile X.
В исследованиях на мышах Bear и другие обнаружили, что соединения, которые ингибируют рецептор mGluR5, могут обратить большинство симптомов Fragile X. Однако ни один из ингибиторов mGluR5, которые были протестированы в клинических испытаниях, не был успешным.
Тем временем команда MIT, наряду со многими другими исследовательскими группами, искала другие молекулы, которые могли бы быть направлены на лечение Fragile X.
«Мы и многие другие лаборатории пытались разобраться в этом и пытаться понять ключевых молекулярных игроков. Сейчас их довольно много, и были разные манипуляции на пути передачи сигналов, которые могут исправить фенотип Fragile X у животных», — говорит Беар. , «Нам нравится называть это средой, богатой целями. Если поначалу вам не удается добиться терапевтического успеха, у вас есть много других ударов по воротам».
В некоторых исследованиях предполагалось, что GSK3 был сверхактивен в моделях мышей Fragile X и что эту активность можно было снизить, используя литий. Однако необходимая доза лития имеет неблагоприятные побочные эффекты у детей. Фармацевтические компании разработали другие низкомолекулярные препараты, которые ингибируют GSK3, но они вызвали накопление белка, называемого бета-катенин, который может привести к пролиферации раковых клеток.
Фермент GSK3 выпускается в двух формах: альфа и бета, поэтому Вагнер вместе с Эдвардом Холсоном, бывшим директором по медицинской химии в Центре Стэнли, и Эдвардом Сольником, главным почетным ученым в Центре Стэнли, приступили к разработке лекарств, которые будут ингибировать либо один, либо другой.
«Были опубликованы исследования, показывающие, что если вы избирательно выбьете альфа или бета, это не приведет к накоплению бета-катенина», — говорит Вагнер. «Ингибиторы GSK3 ранее были протестированы на моделях Fragile X, но они никогда не исчезали из-за проблем с токсичностью».
После проверки более 400 000 лекарственных соединений Вагнер выявил горстку, которая ингибировала обе формы GSK3. Слегка изменив их структуру, она предложила версии, которые могли бы избирательно нацеливаться на альфа или бета формы.
Лаборатория Bear проверила селективные ингибиторы у мышей с генной инженерией, которым не хватает белка FMRP, и обнаружила, что ингибитор, специфичный для альфа GSK3, устраняет один из распространенных симптомов Fragile X — судороги, вызванные громкими тонами. После этого они обнаружили, что ингибитор GSK3-альфа также успешно устраняет некоторые другие симптомы Fragile X, а ингибитор GSK3-бета — нет.
Эти симптомы включают перепроизводство белка, а также измененную синаптическую пластичность, ухудшение некоторых типов обучения и памяти и повышенную возбудимость некоторых нейронов.
«Он проверил все блоки, которые мы ожидали бы от ингибирования mGluR5 или сигнального пути вниз по течению», — говорит Беар. «Действительно удивительно, что если вы сможете исправить избыток синтеза белка с помощью лекарственного соединения, дюжина других фенотипов будет исправлена».
Изучение побочных эффектов
GSK3 является киназой, что означает, что он контролирует другие белки, добавляя к ним химические группы, называемые фосфатами, но его точная роль в Fragile X еще не известна. В этом исследовании исследователи обнаружили, что GSK3 является частью того же сигнального пути, контролируемого mGluR5, но GSK3, по-видимому, действует позже на этом пути.
Первые результаты, полученные на мышах, предполагают, что ингибиторы GSK3-альфа не имеют некоторых осложнений, которые могли привести к сбою ингибиторов mGluR5 в клинических испытаниях, говорит Беар. В этих испытаниях было обнаружено, что ингибиторы mGluR5 вызывают галлюцинации у некоторых людей, что ограничивает дозу, которую можно дать. (У мышей галлюцинации не могут быть измерены напрямую, но существуют методы косвенного тестирования галлюциногенного потенциала.) Исследования на мышах ингибиторов mGluR5 действительно показали, что потенциал может вызвать галлюцинацию, но исследования ингибиторов GSK3 альфа не показали этого.
Другим побочным эффектом, наблюдаемым в исследованиях ингибиторов mGluR5 на мышах, является развитие устойчивости к длительному лечению некоторых симптомов расстройства.
«Мы не знаем, провалились ли испытания mGluR из-за устойчивости к лечению, но это жизнеспособная гипотеза», — говорит Беар. «Что мы знаем, так это с ингибитором альфа GSK3, мы не видим этого у мышей в той степени, в которой мы на это смотрели».
Ингибиторы GSK3 также могут быть полезны для лечения других заболеваний, в которых GSK3 играет роль. В исследовании Science Translational Medicine, опубликованном в прошлом году, также в соавторстве с Вагнером, исследователи из Института Брода и Института рака Дана-Фарбера показали, что селективные ингибиторы GSK3 могут быть эффективными против острого миелоидного лейкоза.
GSK3 также может быть потенциальной мишенью для лечения болезни Альцгеймера, так как он отвечает за фосфорилирование Tau, белка, который образует клубки в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера.
