Как держать рак под контролем: исследователи из Пенсильвании демонстрируют, что метаболический фермент работает через белок-супрессор опухолей p53, чтобы контролировать репликацию клеток
Исследователи из Медицинской школы Университета Пенсильвании определили в нормальных клетках, что общий метаболический фермент, который действует как реостат клеточных условий, также контролирует репликацию клеток. Этот контроль осуществляется с помощью p53, много изученного белка, участвующего во многих типах рака. Открытие взаимодействия между этими двумя молекулами может привести к новым способам борьбы с раком. Первый автор Рассел Дж. Джонс, доктор философии , докторант лаборатории старшего автора Крейг Томпсон, доктор медицины , из Исследовательского института рака семьи Абрамсонов в Пенсильвании, и его коллеги описывают свои открытия в последнем выпуске Molecular Cell .
В этой работе проверяется новое представление о том, что раковые клетки кооптируют клеточные пути, которые управляют метаболизмом, для того, чтобы размножаться сверх обычных средств клетки. Раковые клетки по определению имеют высокую скорость метаболизма и потребляют глюкозу с высокой скоростью. Один из фундаментальных вопросов, проверяемых в лаборатории Томпсона, — важность метаболизма при раке и исследование того, как раковые клетки отличаются от нормальных клеток, что позволяет им выживать и воспроизводиться.
«Мы думаем, что фермент интерпретирует энергетическую среду клетки», — объясняет Джонс. «Он ощущает стресс, который испытывает клетка, — например, низкий уровень кислорода, низкий уровень глюкозы или присутствие свободных радикалов — и, исходя из этого, может вызвать проверку репликации через p53, действуя как супрессор опухоли».
Для этого исследования исследователи изучили доброкачественные мышиные клетки, называемые фибробластами, чтобы увидеть, как работают нормальные клетки и что они делают физиологически, когда сталкиваются с проблемами окружающей среды: в данном случае — с низким уровнем глюкозы, — объясняет Джонс.
Когда фермент, называемый AMP-активированной протеинкиназой (AMPK), включен, он предотвращает репликацию клеток. Он действует как датчик для определения уровней энергии в клетке. Когда клетка находится в условиях ограничения энергии, типичным примером которых является низкий уровень глюкозы, она потребляет больше энергии, чем производит, и входит в состояние дефицита энергии. По сути, AMPK действует как «датчик топлива», сообщая клетке, когда уровень глюкозы опасно низкий. Когда AMPK активируется низким уровнем глюкозы, он останавливает репликацию клеток.
Но как причастен р53? Обычно р53 активируется в ответ на стресс и останавливает репликацию клетки посредством сложного набора биохимических этапов. Например, если клетка поражена радиацией, ферменты, называемые киназами, активируют p53, что приводит к ингибированию репликации клеток. «Мы обнаружили, что клетки без p53 из-за мутации будут продолжать пролиферировать в условиях низкого уровня глюкозы, минуя контрольную точку AMPK», — говорит Джонс. В настоящее время лаборатория проводит последующие исследования и обнаруживает, что когда AMPK активируется в опухолевой клетке, не имеющей активного p53, он все еще распространяется, ускользая от контрольно-пропускного пункта AMPK. Исследователи предполагают, что это направление исследований может однажды предоставить другой подход к лечению рака.
Исследование частично финансировалось Национальным институтом здравоохранения. Соавторами исследования являются Дэвид Р. Плас, Сара Кубек и Моника Баззаи из Пенсильвании, а также Моррис Дж. Бирнбаум и Джеймс Му из Медицинского института Говарда Хьюза в Пенсильвании и Ян Сю из Калифорнийского университета в Сан-Диего.
