Возможное лечение синдрома ломкой Х-хромосомы, продемонстрированное на модели плодовой мухи
Синдром ломкой Х-хромосомы — одна из наиболее часто наследуемых форм умственной отсталости, встречаемость которой составляет 1 из 4 000 мужчин и 1 из 8 000 женщин. Существует не так много лекарств, помогающих пациентам с ломкой X. Теперь, на модели болезни плодовой мушки, исследователи из Медицинской школы Университета Пенсильвании и их коллеги показали, что можно обратить вспять некоторые симптомы заболевания с помощью лекарств, которые ослабляют повышенную активность нейронов. Их выводы опубликованы в номере журнала от 3 марта 2005 г. Нейрон .
Характеристики Fragile X у людей включают средний IQ около 50, дефицит определенных типов краткосрочной памяти, аутичное поведение, проблемы со сном, гиперактивность, дефицит внимания и предрасположенность к судорогам. У людей синдром ломкой Х-хромосомы вызван тем, что ген FMR1 не работает должным образом или вообще не работает. Этот ген кодирует белок FMRP, который контролирует доступность выбранных белков, участвующих в коммуникации между нейронами.
Старший автор Томас А. Йонгенс, доктор философии, Доцент генетики в Пенсильвании и коллеги из Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна и Медицинского колледжа Университета Дрекселя, а также других лабораторий разработали и охарактеризовали модель мух дрозофилы для Fragile X. Эта модель основана на мутантах, у которых отсутствует Ген dfmr1 , кодирующий белок, аналогичный белку FMR1 человека. «Интересно, что работа моей и других лабораторий показала, что dfmr1 мутанты обладают многими физическими и поведенческими характеристиками, аналогичными симптомам, которые демонстрируют пациенты с Fragile X «, — говорит Йонгенс. К ним относятся структурные дефекты в определенных нейронах, увеличенные семенники, неспособность поддерживать надлежащий режим дневной / ночной активности; дефицит внимания и гиперактивность, а также дефекты поведения. -зависимое обучение и память.
«Мы думали, что, поскольку многие из поведенческих и физических фенотипов в модели мух были подобны симптомам, наблюдаемым у пациентов с хрупкой X и модели хрупкой X у мышей, FMR1 и dfmr1 должны регулировать аналогичные биологические процессы у человека, мышей и мух. , — констатирует Йонгенс.
Мышиная модель Fragile X также показывает симптомы, аналогичные симптомам пациентов Fragile X. Исследования за пределами Пенсильвании с использованием мышиной модели продемонстрировали, что пациенты с Fragile X имеют тенденцию разрушать синаптические связи (участки, используемые для связи нейронов с нейронами) с большей готовностью, чем население в целом. Этот распад происходит из-за повышенной активности метаботропного рецептора глутамата (mGluR), который расположен на поверхности нейронов, в том числе в гиппокампе — центре памяти и обучения в головном мозге. В очереди,
Йонгенс и его коллеги предположили, что гиперактивность mGluR может быть причиной многих симптомов ломкой Х-хромосомы. Используя такие препараты, как хлорид лития и другие, известные как антагонисты, которые блокируют активность mGluR, команда проверила, могут ли препараты спасти какие-либо из наблюдаемых дефектов поведения и памяти, наблюдаемых на модели мух.
«То, что мы обнаружили, было очень поразительным, — говорит Йонгенс. Они обнаружили, что лекарственные препараты восстанавливали зависимое от памяти поведение при ухаживании у мутантных мух и обращали вспять некоторые структурные дефекты нейронов. Группа использовала литий, поскольку известно, что он обладает активностью, аналогичной блокированию активности рецептора mGluR, и это уже одобренный FDA препарат, используемый для лечения других заболеваний у людей, таких как биполярное расстройство.
«Главный вывод из нашей работы состоит в том, что поддержание надлежащей регуляции передачи сигналов mGluR является консервативной функцией белков dFMR1 и FMRP и что потеря функции dfmr1 у мух приводит по крайней мере к подмножеству когнитивных и поведенческих дефектов, наблюдаемых у мух. «летучая модель», — говорит Йонгенс. «Эти результаты представляют собой потенциальный путь, с помощью которого можно улучшить симптомы пациентов с ломкой X-хромосомой».
Первыми авторами статьи являются Шон MJ McBride, Медицинский колледж Альберта Эйнштейна, и Кэтрин Х. Чой, Медицинский колледж Университета Дрекселя. Эта работа финансировалась Национальными институтами здравоохранения и Исследовательским фондом FRAXA, Ньюберипорт, Массачусетс.
