Передача сигналов белка Notch направляет развитие Т-лимфоцитов на раннем этапе
Исследователи из Медицинской школы Университета Пенсильвании недавно выяснили роль белка Notch в развитии Т-клеток. Т-клетки необходимы для многих аспектов иммунитета, включая борьбу с вирусными инфекциями, наблюдение за раком и регулирование множества аспектов иммунного ответа.
Т-клетки образуются в тимусе, небольшом органе, расположенном под грудиной рядом с сердцем, основная функция которого — производство Т-клеток. Однако Т-клетки в конечном итоге происходят из гемопоэтических (кроветворных) стволовых клеток в костном мозге, от которых берут начало все типы клеток крови. Клетка-предшественница покидает костный мозг, чтобы засеять тимус, в конечном итоге давая начало Т-клеткам. В отсутствие инструкций со стороны белка Notch развитие Т-клеток не происходит даже в присутствии нормального тимуса.
В этом исследовании, опубликованном в последнем выпуске журнала Nature Immunology, исследователи обнаружили, что Notch, белок, который регулирует различные решения клеточной судьбы в многоклеточных организмах, активен в очень ранних предшественниках Т-клеток в тимусе мышей. Notch способствует последующей дифференцировке этих ранних предшественников Т-клеток в Т-клетки.
«Передача сигналов Notch инструктирует мультипотентные типы клеток-предшественников вступать в путь развития Т-клеток», — говорит старший автор Авинаш Бхандула, доктор медицины, доктор философии., Доцент кафедры патологии и лабораторной медицины. «Однако мы еще не понимаем, в какой ткани доставляются эти инструкции, и какой тип клеток является реципиентом».
Соавтор Уоррен Пир, доктор медицинских наук , доцент кафедры патологии и лабораторной медицины, член Исследовательского института семейного рака им. Абрамсона и Института медицины и инженерии им., был одним из первых исследователей роли Notch в развитии Т-клеток. Его лаборатория разработала инструменты для блокирования передачи сигналов Notch, которые сыграли ключевую роль в определении его функции в предшественниках Т-клеток. Результаты этого текущего исследования предполагают, что Notch действует очень рано после того, как клетки-предшественники попадают в тимус, среди других возможных точек развития Т-клеток.
Notch активирует транскрипцию генов в ядре клеток и, в зависимости от биохимического контекста, включает одни пути, а другие — выключает. «Если мы знаем, где и в каких клетках действует Notch, мы сможем выяснить, как Notch работает в тимусе», — говорит со-ведущий автор Ариважаган Самбандам, доктор философии , научный сотрудник, также из Отделения Патология и лабораторная медицина.
«Изучение событий в тимусе важно, потому что интратимические события могут быть узким местом в восстановлении Т-клеток, которое отсутствует у пациентов после трансплантации», — говорит со-ведущий автор Иван Майярд, доктор медицинских наук , научный сотрудник отдела гематологии. -Онкология и Исследовательский институт рака семьи Абрамсонов. «Что позволяет нам сделать исследование, так это начать определять, где именно происходит интратимическая передача сигналов Notch и где искать проблемы и соответствующие молекулярные взаимодействия».
Во многих клинических ситуациях ранние предшественники Т-клеток, вероятно, будут дефицитными, особенно у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток, у которых новые Т-клетки не вырабатываются в течение длительных периодов времени. У некоторых, особенно у пожилых пациентов, истинного восстановления Т-клеток никогда не происходит, и такое отсутствие восстановления связано с такими проблемами, как инфекции. Чтобы улучшить исход пациентов после трансплантации, необходимо лучше понять процесс развития Т-клеток.
Лаборатории Pear и Bhandoola планируют применить в клинике знания, полученные в ходе фундаментальных научных исследований. По словам Майярда, «у людей сложнее заглянуть внутрь вилочковой железы, но мы планируем использовать наши уникальные реагенты Notch в модельных системах, чтобы генерировать гипотезы о точной природе Notch-контроля развития Т-клеток, в конечном итоге перемещая эти знания в соответствующие клинические ситуации ».
Другими соавторами Пенна являются Валери П. Зедиак и Ланвэй Сюй. Соавторами в других учреждениях являются Рэйчел М. Герштейн из Медицинской школы Массачусетского университета и Джон К. Астер из Бригама и женской больницы в Бостоне. Финансирование исследования было предоставлено Национальным институтом здравоохранения, Фондом исследований рака Дэймона Руньона, Обществом лейкемии и лимфомы, Содружеством Пенсильвании и Швейцарским обществом грантов в области медицины и биологии.
