От открытия генов до профилактики глазных болезней при пигментном ретините
Пигментный ретинит (РП) — это наследственное заболевание глаз, которое вызывает нарушение зрения, ведущее к слепоте. За последние 15 лет исследователи выявили дефекты в десятках генов, вызывающих различные формы RP. Удивительно, но пациенты с одним и тем же генетическим дефектом могут иметь разную степень потери зрения и скорость прогрессирования заболевания. Этот эффект наиболее заметен на сетчатке некоторых людей, где области с нормальным зрением могут примыкать к областям без зрения. Факторы окружающей среды находятся в верхней части списка подозреваемых по степени тяжести. Фактором окружающей среды, с которым сталкиваются все, но в разной степени, является воздействие света — ранее предполагалось, что яркий свет ускоряет определенные формы RP.
Теперь исследователи из Пенсильванского и Корнельского университетов предоставляют доказательства повреждения сетчатки, вызванного умеренным воздействием света у собак с мутацией в гене родопсина. Поскольку слепота у этих собак имитирует слепоту, наблюдаемую при РП у человека, вызванную мутациями в гене родопсина, исследователи настоятельно рекомендуют ограничивать избыточное воздействие света на этих пациентов.
«Родопсин — это световозвращающая молекула в палочковидных фоторецепторных клетках, которая обеспечивает нам ночное зрение», — говоритАртур В. Сидесиян, доктор философии , доцент офтальмологии в Penn’s Scheie Eye Institute и ведущий автор текущего исследования, опубликованного на этой неделе в Трудах Национальной академии наук .
«Было показано, что около 100 мутаций в гене родопсина вызывают RP, но наше понимание этапов между мутантными белками и гибелью палочковых фоторецепторов остается неполным», — говорит Сидесиян. «Мы знаем, что есть по крайней мере два пути, по которым мутации родопсина приводят к слепоте. Некоторые мутации разрушают зрение в раннем детстве, и у детей остается только нарушение дневного зрения, которое затем исчезает. При других мутациях ночное зрение может присутствовать на протяжении всей жизни, но для него характерно замедленное время восстановления в темноте. Снижение зрения происходит постепенно. Собаки с естественным мутантом родопсина, которых мы изучали, имитируют последний тип болезни человека ».
Сидесиян и его коллеги Сэмюэл Дж. Якобсон, доктор медицины, доктор медицины, профессор Кирби в отделении офтальмологии Пенна и директор Центра наследственной дегенерации сетчатки в Шайе, Густаво Д. Агирре, доктор медицинских наук, доктор философии, Профессор медицинской генетики и офтальмологии в Школе ветеринарной медицины Пенна и Грегори М. Акланд, BVSc из Корнельского университета, спросили, вызывают ли умеренные уровни света повреждение сетчатки мутантных собак по родопсину. Исследователи выполнили стандартную клиническую процедуру фотографирования сетчатки глаза у собак. У нормальных собак никаких побочных эффектов от процедуры не наблюдалось. Удивительно, но у мутантных собак через месяц после фотографирования сетчатки глаза полностью выродились, и только в тех областях, которые были сфотографированы. Не было никаких аномалий, связанных с соседними участками сетчатки, которые не были сфотографированы. Дальнейшие эксперименты с освещением в фокусном свете и визуализацией сетчатки в поперечном сечении показали, что повреждение сетчатки обнаруживается в течение 30 минут и может вызвать полную дегенерацию сетчатки в течение месяца после этого умеренного освещения.
«Собаки-мутанты по родопсину — одна из нескольких естественных дегенераций сетчатки у собак, которые дублируют наследственные заболевания глаз человека», — комментируют Агирре и Акланд, которые потратили более 20 лет на выявление и исследование наследственных ветеринарных дегенераций сетчатки и способы их лечения. «Выявление светоиндуцированного компонента естественной истории дегенерации сетчатки у собак с мутантом родопсина означает, что теперь мы можем проверить новые методы лечения на ценность и безопасность, прежде чем пытаться делать то же самое на людях».
Когда исследователи использовали более низкие уровни освещенности, процесс дегенерации шел медленнее и длился шесть месяцев или дольше. Даже дальнейшее снижение воздействия света привело к повреждению сетчатки, которое можно было исправить в течение недель или месяцев.
«Заманчиво предположить, что чрезвычайно медленное восстановление зрения после воздействия света, наблюдаемое у пациентов с мутациями родопсина, может представлять человеческий эквивалент механизмов восстановления сетчатки, наблюдаемых у собак с мутантными родопсинами», — говорит Сидесиян. «Лучшее понимание компонентов этого механизма восстановления может привести к новым стратегиям лечения, основанным на усилении врожденного восстановления».
«Потенциально опасные эффекты окружающего света были хорошо изучены и обсуждались в прошлом», — добавляет Якобсон. «Теперь у нас есть свидетельства того, что определенная подгруппа пациентов может быть гораздо более уязвима для света, чем другие. Этих пациентов следует идентифицировать клинически и с помощью генного тестирования, а затем проконсультировать по поводу этой уязвимости. Определенно показано клиническое испытание ».
Исследования исследователей Пенн-Корнелл открывают новую эру профилактики глазных болезней, рассматривая взаимодействие генетики и окружающей среды — в данном случае воздействие света — на индивидуальной основе. Исследователи рекомендуют всем пациентам с клиническим диагнозом РПЭ обратиться к специалисту по РПН, чтобы определить их семейную структуру (каждое поколение или доминирующая форма является уязвимой), характер их глазных болезней с помощью специализированного (при слабом освещении) тестирования.
Другими членами исследовательской группы являются Томас Алеман, Александр Сумарока и Даниан Гу из Пенсильвании, а также Сьюзен Пирс-Келлинг из Корнелла. Исследование спонсировалось Национальным институтом глаз при Национальных институтах здравоохранения, Фондом борьбы со слепотой, Фондом исследования зрения макулы, Фондом Ф.М. Кирби, Фондом макулярных заболеваний, Исследованием по предотвращению слепоты, Фондом Макколла, Международной премией ONCE из Испании и Фондом Ван Sloun Fund.
