Опухоли груди у мышей ликвидированы с помощью противораковой вакцины
Команда из Медицинской школы Университета Пенсильвании показала, что с помощью противораковой вакцины на основе бактерии Listeria monocytogenes они могут вылечить мышей с установленными опухолями груди. Противораковые вакцины, которые более правильно описать как иммунотерапия, работают за счет усиления иммунного ответа против антигенов, связанных с опухолью. Используя Listeria , исследователи во главе с доктором философии Ивонн Патерсон, Профессор микробиологии, доставил опухоль-ассоциированный антиген HER-2 / Neu к иммунным клеткам. HER-2 / Neu сверхэкспрессируется в 20-40% всех случаев рака груди, а также присутствует во многих формах рака яичников, легких, поджелудочной железы и желудочно-кишечного тракта. Эти клетки в конечном итоге привлекают Т-киллеры для поиска и уничтожения опухолевых клеток, которые отображают молекулу HER-2 / Neu.
«Мы обнаружили, что можем остановить рост опухоли до 100 дней, после чего прекратили измерения, так как это долгий срок для экспериментов такого типа», — говорит Патерсон. «Опухоли перестали расти или полностью исчезли». Исследователи опубликовали свои выводы в выпуске журнала «Иммунология» от 15 сентября .
«Проблема, с которой мы сталкиваемся, заключается в том, что часто к тому времени, когда у пациента появляется рак, у него развивается иммунная толерантность к опухолевому антигену, особенно когда антиген экспрессируется на низких уровнях в нормальной ткани, как в случае с Her2 / Neu», — объясняет Патерсон. . «Так как же организму выработать достаточно сильную иммунную реакцию?»
В целом бактерии способны вызывать как врожденный, так и адаптивный иммунный ответ, активируя такие иммунные клетки, как макрофаги, дендритные клетки и Т-клетки. Это помогает запустить иммунный ответ на нарушение толерантности.
Но почему Listeriaпо сравнению с другими бактериями в качестве средства доставки антигена, ассоциированного с опухолью? Из-за необычного образа жизни Листерии . Обычно, когда бактерии попадают в антигенпредставляющую клетку, они попадают в фагоцитарную вакуоль, в которой они погибают, после чего их белки расщепляются на более мелкие части (пептиды) и присоединяются к молекулам MHC класса 2. Они выходят на поверхность клетки, где они расширяются и активируют хелперные Т-клетки, которые участвуют в иммунном ответе.
Но листерияэволюционировал, чтобы вырваться из этой вакуоли и выжить в цитозоле антигенпрезентирующих клеток, где он может реплицироваться и расти, в отличие от других бактерий. Таким образом, хотя некоторые бактерии разрушаются в вакуоли, которая питает путь презентации антигена MHC класса II с индукцией хелперных Т-клеток, другие выживают, уходя в цитозоль клетки. Это важно, потому что в этом клеточном компартменте генерируется путь процессинга антигена, по которому антигенные пептиды поступают на поверхность клетки для распознавания Т-клетками-киллерами. «Мы рассудили, что если бы мы могли получить ListeriaЧтобы секретировать чужеродный белок внутрь клетки, он будет нацеливаться на этот путь и вызывать сильный ответ Т-киллеров, и мы показали это, — говорит Патерсон. — Listeria практически уникальна в бактериальном царстве в этом отношении. «
В этой модели части очень большой молекулы HER-2 / Neu разбиты на маленькие фрагменты и связаны с молекулой MHC Class 1 внутри антигенпрезентирующей клетки. Это то, что Т-киллер« видит »в клетке. Эти киллерные Т-клетки, которые производятся в селезенке, где Listeriaобычно колонизирует, ищет и уничтожает опухоль. Эта система обеспечивает увеличение производства Т-клеток-киллеров, которые могут распознавать фрагменты HER-2 / Neu на поверхности опухолевой клетки. Кроме того, команда Пенна помогла иммунной системе, объединив опухолевый антиген с бактериальным белком, который, по-видимому, активирует антигенпрезентирующие клетки. Они обнаружили, что, делая это, иммунная система теперь распознает области молекулы HER-2 / neu, которые не являются иммуногенными, когда они представлены другими подходами к вакцинам.
Патерсон впервые загорелся идеей использовать Listeriaв качестве переносчика противораковой вакцины более десяти лет назад. «Потребовалось время, чтобы проанализировать, какие элементы иммунного ответа лучше всего способны вызвать отторжение сформировавшихся опухолей», — говорит она. «Но за последние пару лет это принесло свои плоды, и мы очень рады видеть, что технология наконец-то тестируется на онкологических больных. Мечта иммунотерапевта от рака — предоставить альтернативный и более гуманный способ контроля метастатического заболевания, чем нынешние химиотерапевтические методы. . » Listeria
вектор в настоящее время готовится для клинического испытания опухолевого антигена, связанного с раком шейки матки, компанией Advaxis Inc., биотехнологической компанией по производству противораковых вакцин, которая лицензировала патенты Пенна на использование Listeria monocytogenes в качестве вектора вакцины. Патерсон является научным основателем Advaxis и председателем Научно-консультативного совета. Успешная демонстрация того, что технология векторов Listeria может также использоваться с молекулой HER-2 / neu, открывает путь для применения этого многообещающего подхода с вакциной против рака к раку груди.
Это исследование финансировалось Министерством обороны и Национальным институтом рака. Соавторами являются Решма Сингх и Мэри Е. Доминики из Пенсильвании, а также Элизабет М. Джаффи из Медицинской школы Университета Джона Хопкинса.
