Моторные нейроны, полученные от пациентов, указывают на новую возможную лекарственную мишень для БАС
Боковой амиотрофический склероз (БАС) — это тяжелое нейродегенеративное заболевание со смертельным исходом, вызывающее потерю двигательных нейронов и произвольную мышечную активность. Хотя исследования на мышах выявили потенциальные методы лечения, эти препараты, как правило, очень плохо работали в испытаниях на людях. Исследователи из Бостонской детской больницы, работающие в сотрудничестве с Pfizer, теперь сообщают о высокопроизводительной целевой платформе и платформе для открытия лекарств с использованием моторных нейронов, полученных от пациентов с БАС. Используя платформу, они подтвердили две известные цели и определили существующий класс лекарств — агонистов дофаминового рецептора D2 — в качестве потенциальных новых методов лечения.
Исследователи во главе с Клиффордом Вульфом, доктором медицины, доктором философии, директором Центра нейробиологии FM Кирби в Бостонском детском центре, и первыми авторами Сюань Хуанг, доктор философии, и Каспер Рут, доктор философии, в лаборатории Вульфа, Опишите платформу и свои выводы 8 июня в журнале Cell Reports .
Чтобы создать двигательные нейроны, используемые для скрининга лекарств , команда использовала индуцированные плюрипотентные стволовые клетки , полученные в лаборатории Кевина Эггана в Гарвардском университете из образцов тканей пациентов с БАС, несущих мутацию SOD1 (A4V). Лаборатория Вульфа также разработала высокопроизводительную технологию визуализации живых клеток для измерения гипервозбудимости мотонейронов — тенденции к чрезмерному «возбуждению» — до и после воздействия лекарств-кандидатов. Вульф и его коллеги ранее показали, что двигательные нейроны человека с мутациями БАС более возбудимы, чем нормальные двигательные нейроны.
«Эта гипервозбудимость делает мотонейроны более восприимчивыми к дегенерации и, в конечном итоге, к смерти», — говорит Вульф. «Наша платформа визуализации может быстро оценить гиперактивность в 384-луночных планшетах мотонейронов и проверить реакцию клеток на тысячи различных лекарств».
Технология, получившая название GCaMP imaging, ранее не использовалась в массовом масштабе для лечения БАС. GCaMP — это флуоресцентный репортер уровней кальция в нейронах, индикатор того, как часто нейроны запускают потенциалы действия.
В целом, исследователи проверили библиотеку из 2900 лекарств от Pfizer с известными аннотированными действиями. После трех раундов скрининга они обнаружили 67 соединений, которые снижали гипервозбудимость двигательных нейронов пациента , не вызывая токсичности.
