Модель прогрессирования рака поджелудочной железы, разработанная исследователями из Пенсильвании
Основываясь на предыдущей работе, исследователи из Медицинской школы Университета Пенсильвании разработали животную модель рака поджелудочной железы, которая близко имитирует прогрессирование заболевания у людей. Исходя из этого, они надеются разработать новые методы лечения этой смертельной болезни. По данным Национального института рака, распространенный рак поджелудочной железы является одним из самых смертоносных из всех видов рака: годовая выживаемость после химиотерапии составляет лишь 17–28 процентов пациентов.
Сунил Р. Хингорани, доктор медицинских наук ,Дэвид А. Тувсон, доктор медицины и доктор философии , оба из отдела медицины и биологии рака, и его коллеги сконструировали мышей для экспрессии двух мутантных генов, обычно связанных с раком поджелудочной железы: Kras , онкогена, и p53 , хорошо изученного супрессора опухолей. Исследователи связали физиологические, клеточные и геномные изменения из-за мутаций в Kras и p53. у мышей к изменениям, аналогичным тем, которые наблюдаются у больных раком поджелудочной железы. Они сообщают о своих выводах в майском выпуске Cancer Cell .
Заболевание, которое развивается на мышиной модели с мутантом Kras и p53, демонстрирует явное сходство с раком поджелудочной железы человека на нескольких уровнях. «С точки зрения клинической картины, метастатической нагрузки и гистологических изменений в ткани эта модель, по-видимому, очень имитирует человеческое заболевание», — говорит Хингорани.
Клинические симптомы у мутантных мышей отражали симптомы, проявляющиеся у пациентов с раком поджелудочной железы, такие как вздутие живота и потеря мышечной массы. Точно так же прогрессирование метастазов рака поджелудочной железы происходило параллельно с развитием болезни человека. «В этой модели рак поджелудочной железы метастазирует в печень, легкие, диафрагму и надпочечники — все те же места, где метастазирует рак поджелудочной железы человека», — говорит Тувсон.
Частота метастазов в эти различные участки органов также была очень похожа на таковую у людей. У людей от 60 до 80 процентов развиваются метастазы в печень; и от 50 до 60 процентов развиваются метастазы в легкие. У генетически модифицированных животных у 63 процентов были обнаружены метастазы в печень, а у 45 процентов — метастазы в легкие, что еще раз подчеркивает точность этой модели в имитации рака поджелудочной железы человека.
Чтобы понять прогрессирование рака поджелудочной железы, Хингорани и его коллеги изучили клеточные линии, полученные из первичной опухоли и метастазированных клеток. Исходя из этого, исследователи установили наличие геномной нестабильности в модели мышей. Геномная нестабильность — непрерывное образование мутировавших хромосом — приводит к широко распространенным генетическим изменениям во всех пораженных клетках. Геномная нестабильность наблюдается при многих формах рака эпителия человека, включая рак поджелудочной железы, и считается движущей силой перехода от локального роста опухоли к метастазам рака. По словам Хингорани, «эта модель может оказаться полезной для понимания рака поджелудочной железы и других эпителиальных опухолей человека, потому что здесь кратко излагается ключевое событие геномной нестабильности, которое было очень трудно смоделировать на мыши».
В опухолях поджелудочной железы и метастазах из мышиной модели исследователи охарактеризовали другие молекулы, участвующие в раке поджелудочной железы. Часто экспрессия таких молекул, как факторы роста и их рецепторы, представляет собой возможные мишени для лечения. Исследователи были удивлены, обнаружив высокую степень неоднородности экспрессии этих ключевых молекул в образцах. После исключения вероятности того, что эта изменчивость является результатом дополнительных приобретенных мутаций в известных ключевых путях подавления опухолей, Хингорани предполагает,
Разработка первой животной модели рака поджелудочной железы, которая полностью имитирует прогрессирование состояния человека, вероятно, откроет много новых дверей в понимании этого изнурительного заболевания. «С помощью модели, которая может генерировать полный спектр заболеваний, от прединвазивных до инвазивных и метастастических поражений, мы можем начать выявить события, связанные с прогрессированием рака поджелудочной железы», — объясняет Хингорани. «Пытаясь понять, какие события необходимы для создания и поддержки инвазивного и метастатического заболевания,
Исследование частично финансировалось Национальными институтами здравоохранения, Национальным институтом рака, Национальным фондом поджелудочной железы и премией AACR-PanCAN за карьерный рост. Соавторами исследования являются Лифу Ван, Челси Комбс, Тереза Б. Дерамаудт и Анил К. Растги из Пенсильвании, а также Аша С. Мултани и Сэнди Чанг из онкологического центра доктора медицины Андерсона и Ральф Х. Хрубан из Университета Джона Хопкинса. .
