Исследователи определили ген, связанный с врожденным пороком сердца
Новое понимание связи между геном, называемым SORBS2, и врожденным пороком сердца было опубликовано сегодня в eLife , с результатами, которые могут помочь объяснить причину заболевания у некоторых пациентов.
У некоторых людей с врожденным пороком сердца отсутствует часть длинного плеча хромосомы 4, также известного как хромосома 4q. Хромосомы — это нитевидные структуры, состоящие из ДНК. Если часть хромосомы отсутствует, это означает, что некоторые гены, расположенные на этом участке, также потеряны. Предыдущие исследования связывали пороки сердца, связанные с синдромом делеции хромосомы 4q, с отсутствующей копией гена HAND2, который обнаружен в хромосоме 4 и важен для развития сердца. Но не у всех пациентов с пороком сердца отсутствует HAND2, что предполагает участие других генов.
«Предыдущее исследование одного пациента с врожденным пороком сердца показало, что причиной могут быть мутации в гене под названием SORBS2, но это открытие еще не было подтверждено», — объясняет первый автор Фей Лян, врач отделения интенсивной терапии новорожденных, Shanghai Children’s Medical. Центр, Китай.
Чтобы изучить потенциальную роль SORBS2 при врожденных пороках сердца, Лян и его коллеги подавили ген в развивающихся клетках сердца человека, выращенных в лаборатории. Это привело к развитию клеток сердца аномальной формы и нарушило способность клеток сердечной мышцы претерпевать необходимые изменения в экспрессии генов.
Дополнительные исследования группы на генно-инженерных мышах показали, что недостаток SORBS2 приводит к отсутствию или дублированию стенки между двумя верхними камерами сердца у 40% эмбрионов. Это дублирование — состояние, известное как двойная межпредсердная перегородка. Однако эффект был намного слабее по сравнению с пороками сердца человека, что позволяет предположить, что SORBS2 может быть геном врожденного порока сердца с «малым размером эффекта», то есть он играет незначительную роль в заболевании.
Команда также изучила, как отсутствие SORBS2 может повлиять на экспрессию генов как в мышах, так и в клетках человека. Их результаты показали, как уровни других генов и белков повышаются или снижаются в ответ на недостаток SORBS2, что в конечном итоге приводит к порокам и повреждению сердца.
Наконец, они обнаружили, что редкие повреждающие варианты гена SORBS2 были значительно обогащены в 300 случаях врожденных пороков сердца, при которых не происходило грубых хромосомных аберраций. Это дает дополнительные генетические доказательства того, что варианты SORBS2 играют роль в возникновении общих врожденных пороков сердца.
«Наши комбинированные исследования помогают объяснить причину врожденного порока сердца у пациентов с синдромом делеции хромосомы 4q, у которых все еще есть функциональный ген HAND2», — заключает старший автор Чжэнь Чжан, профессор Шанхайского педиатрического института врожденных пороков сердца и Института детской трансляционной медицины, Шанхайский детский Медицинский центр. «Они обеспечивают эффективный подход к выявлению других генов, которые играют второстепенную роль в врожденных пороках сердца.и другие мультигенные заболевания. Интересно, что мы обнаружили, что дефицит SORBS2 может вызывать двойную перегородку предсердий — очень редкую сердечную аномалию, связанную с состоянием, называемым парадоксальной тромбоэмболией. Точные причины этой аномалии в настоящее время неизвестны, и мы надеемся, что наше исследование проложит путь для дальнейшего изучения ».
