Исследователи из Пенсильвании открыли молекулярный путь, ведущий к рецидиву рака груди
Используя недавно разработанную модель рака груди на мышах, команда из Медицинской школы Университета Пенсильвании показала, что улитка, молекула, обычно важная для эмбрионального развития, может способствовать рецидиву рака груди. Они также обнаружили, что высокая экспрессия Snail предсказывает более быстрое рецидивирование опухоли у женщин, лечившихся от рака груди. Эти наблюдения предполагают, что улитка может представлять собой мишень для лечения рака.
Среди женщин рак груди — самый распространенный вид рака во всем мире и основная причина смертности от рака. Из более чем 5 миллионов женщин, у которых в настоящее время диагностирован рак груди, рецидивы являются наиболее частой причиной смерти от этого заболевания. Примечательно, что рецидивы могут появиться через 20 лет после операции, хотя большинство из них происходит в течение первых двух лет. «До 40 процентов женщин, считающихся избавленными от рака после операции, лучевой терапии и химиотерапии, все еще имеют опухолевые клетки в организме в спящем состоянии. Таким образом, подходы к предотвращению рецидива рака у этих женщин будут широко применимы», — говорит старший автор Льюис А. Ходош, доктор медицины,, Заместитель председателя отделения биологии рака и директор отдела генетики рака в Исследовательском институте рака семьи Абрамсонов в Пенсильвании. Исследователи опубликовали свои выводы в сентябрьском выпуске журнала Cancer Cell за 2005 год .
«На данный момент существует чрезвычайно мало целей, которые были причинно связаны с рецидивом рака груди. Следовательно, существует немного методов лечения, которые можно предложить женщинам, которые подвержены риску рецидива после того, как они прошли стандартное лечение», — говорит Чодош.
Команда исследователей из Пенсильвании вызвала рак груди у мышей, созданных методами генной инженерии, дав доксициклин для включения онкогена HER-2 / neu. Этот онкоген обычно усиливается при раке груди человека и связан с агрессивным заболеванием и плохим клиническим исходом. Затем исследователи заставили эти опухоли регрессировать, отключив онкоген HER2 / neu в полностью сформированных опухолях. Это имитирует важные аспекты молекулярно-направленной терапии и приводит к резкому регрессу опухолей до клинически неопределяемого состояния. Тем не менее, остаточные опухолевые клетки находятся в спящем состоянии, а через месяц или год у мышей вырастают.
Используя микроматрицы, команда Чодоша сравнила рецидивирующие опухоли с исходными опухолями, из которых они возникли. Они обнаружили, что в рецидивирующих опухолях были включены различные гены, которых не было в исходных опухолях, в том числе белок, регулирующий транскрипцию, Snail, который индуцировался в десять раз. Команда Пенна также определила изменения в микроскопическом виде клеток в рецидивирующих опухолях, которые трансформировались из кубовидной эпителиальной формы в веретенообразную фибробластическую форму — изменение, связанное с более агрессивными опухолями у людей.
Впервые улитка была идентифицирована у плодовых мушек, а затем и у мышей на основании ее важной роли в эмбриогенезе во время переходного периода развития, когда нормальные клетки претерпевают аналогичное изменение формы. «Улитка контролирует сложный набор клеточных функций, которым соответствуют раковые клетки, путем включения этого главного регулирующего гена», — объясняет Чодош.
Чтобы доказать причинно-следственную связь, исследователи добавили Snail обратно к исходным опухолевым клеткам у мышей и показали, что Snail увеличивает частоту рецидивов.
Но может ли выражение улитки играть аналогичную роль у женщин с раком груди? Когда команда Пенна изучила общедоступные базы данных данных о тканях рака груди, разделив случаи на случаи с высоким уровнем Snail и случаи с низким уровнем Snail, они обнаружили, что женщины, у которых исходный рак груди выражался высоким уровнем Snail, в два раза чаще страдали рецидив в течение пяти лет после операции по сравнению с женщинами, у которых рак выражался в низком уровне Snail.
Величина риска, связанного с высокой экспрессией Snail, сравнима со стандартными прогностическими факторами, такими как статус рецепторов эстрогена, амплификация HER-2 / Neu, размер и степень опухоли, статус лимфатических узлов и — после корректировки эффектов этих факторов — Snail было показано, что экспрессия предсказывает риск рецидива у женщины независимо от этих факторов.
В настоящее время Чодош и его коллеги изучают точный молекулярный механизм, с помощью которого Snail вызывает рецидив рака груди, а также способы воздействия на сигнальные пути Snail в качестве возможного терапевтического подхода для предотвращения рецидива.
Это исследование финансировалось Национальным институтом рака и Программой исследования рака молочной железы армии США. Соавторами являются Сьюзан Муди, Дениз Перес, Тиенчи Пан, Кристофер Дж. Стернер и Кэтлин Л. Ноторфранческо, все из Пенсильвании, а также Роберт Д. Кардифф из Калифорнийского университета в Дэвисе.
