Исследователи из Пенсильвании открыли ключ к пониманию того, как вирус атипичной пневмонии поражает клетки
Исследователи из Медицинской школы Университета Пенсильвании обнаружили, что ингибиторы фермента катепсина L предотвращают проникновение вируса SARS (тяжелого острого респираторного синдрома) в клетки-мишени. ТОРС вызван новым коронавирусом. В настоящее время нет эффективного лечения.
«Это исследование также демонстрирует новый механизм активации вирусных белков в клетках-хозяевах», — утверждает старший автор Пол Бейтс, доктор философии., доцент кафедры микробиологии. Бейтс и первый автор Грэм Симмонс, доктор философии , научный сотрудник, также из отдела микробиологии, опубликовали свои выводы в начале августа в выпуске Proceedings of the National Academy of Sciences .
Чтобы проникнуть внутрь, вирус связывается с рецепторами на поверхности клетки-хозяина и попадает в везикулу или сферу внутри клетки. (Щелкните миниатюру, чтобы просмотреть изображения в полном размере). В отличие от большинства известных вирусов, коронавирусу SARS (как и вирусу Эбола) требуется еще один шаг, чтобы заразить клетку. Белки в мембране как SARS, так и вируса Эбола должны быть разрезаны специальными клеточными ферментами (катепсинами) для репликации в клетке-хозяине. Катепсины действуют в среде с низким pH (кислой) внутри везикулы,
«Эта статья меняет представление о поле», — говорит Бейтс. «До этого момента все думали, что все этапы активации происходят на поверхности клетки или из-за среды с низким pH в везикуле. Наша статья показывает, что не только низкий pH, но и протеазы катепсина в везикулах блокируют вирусный белок. Это ставит перед нами новую цель при разработке терапевтических средств против вируса атипичной пневмонии ».
Исследователи обнаружили, что несколько химических ингибиторов активности катепсина блокировали заражение линий клеток человека вирусом SARS, которые были выращены в лаборатории высокого уровня безопасности. В целом, эти открытия, по словам исследователей, привели к лучшему пониманию того, что разделение вирусного белка катепсинами необходимо для инфекционности и, вероятно, не является уникальным, поскольку теперь известно, что и вирусы SARS, и вирусы Эбола используют аналогичный механизм для вторжения их клетки-хозяева. (В июне 2005 г.
Если эти протеазы важны для других вирусов, они представляют собой новый способ остановить вирусную инфекцию. SARS и Эбола — первые примеры необходимости расщепления этих белков во время инфицирования клетки-хозяина.
Эта работа является совместной работой лаборатории Бейтса и исследовательской группы под руководством доктора философии Скотта Л. Даймонда., Директор Penn Center for Molecular Discovery, одного из девяти учреждений, которые Национальные институты здравоохранения (NIH) создают в рамках сети центров молекулярных библиотек. Даймонд также является профессором химической и биомолекулярной инженерии в Институте медицины и инженерии в Пенсильвании. Во время независимого скрининга ингибиторов лаборатория Даймонда обнаружила ингибитор катепсина L под названием MDL28170, который Бейтс и Симмонс протестировали на эффективность в подавлении коронавирусной инфекции SARS. Клеточные ферменты катепсина выполняют множество других функций в организме,
Исследовательская группа Бейтса в сотрудничестве с Diamond group определила несколько соединений, включая MDL28170, которые они планируют испытать на животных на предмет ингибирования SARS. «Сейчас мы ищем другие вирусы, которые также используют этот механизм расщепления для активации своих белков», — говорит Бейтс. «Если есть ряд других вирусов, которые делают это, и у нас есть некоторые предварительные доказательства, подтверждающие это, то мы можем разработать низкомолекулярные ингибиторы в качестве возможных терапевтических средств. «Одним из преимуществ этого подхода является то, что пероральные препараты, изготовленные из низкомолекулярных ингибиторов, легче производить и распространять в развивающихся странах, в отличие от вакцины, — предполагает Бейтс. Ингибиторы протеазы, активные в отношении катепсинов, были протестированы на мышах без каких-либо побочных эффектов, что является хорошим предзнаменованием для их возможного тестирования на людях.
Соавторы — Дхавал Н. Госалия, Эндрю Дж. Реннекамп и Жаклин Д. Ривз, все из Пенсильвании. Это исследование финансировалось NIH и Среднеатлантическим региональным центром передового опыта NIH по биозащите и возникающим инфекционным заболеваниям.
