Исследование Пенна показывает, как диабетические препараты нового поколения могут работать более избирательно
В попытке найти новое поколение диабетических препаратов, которые минимизируют побочные эффекты, исследователи из Медицинской школы Университета Пенсильвании сообщают о новом понимании того, как тиазолидиндионы (TZD), широко используемые диабетические препараты, работают в жировые клетки. При ежегодных продажах, превышающих миллиарды долларов, TZD, такие как малеат розиглитазона (Avandia) и гидрохлорид пиоглитазона (Actos), помогают поддерживать уровень сахара в крови диабетиков.
В жировых клетках TZD включают небольшой набор генов, которые обычно не включаются, воздействуя на рецептор PPARγ. Чтобы понять, как конкретно работают лекарства, исследователи решили определить разницу между генами, которые обычно включаются в жировых клетках, и генами, которые включаются только тогда, когда диабетикам дают TZD.
Новое исследование лаборатории Митчелла Лазара, доктора медицины, доктора философии, Директор Института диабета, ожирения и метаболизма в Пенсильвании, обнаружил, что PPARγ может включать и выключать гены. «В данном случае это регулирует лекарство, которое действует как переключатель для включения генов», — говорит Лазар. «Эта статья показывает, что мы можем разделить два разных аспекта действия препарата на жировые клетки». Эти результаты опубликованы в 28 января — й выпуск онлайн Гены и развития и появится в 15 февраля — го выпуска печати.
Знание того, как отключить ген, может позволить исследователям разработать лекарства, которые уменьшили бы побочные эффекты, связанные с TZD, такие как увеличение веса и отеки. Действительно, доклинические исследования уже ведутся для разработки лекарств, называемых SPPARM, селективных модуляторов PPARγ, которые будут специально нацелены на гены в жировых клетках, которые могут отключать молекулярные пути, которые могут привести к этим серьезным побочным эффектам.
Работая с мышиными жировыми клетками, исследование Лазара предполагает, что одним из способов добиться избирательных действий по генам будет использование этой способности, чтобы выключать гены, не влияя на способность включать другие. «Поскольку это отдельные процессы, протекающие через один тип молекулярного воздействия и один через другой, наша работа показывает, что это возможно», — говорит Лазар.
Как будет работать SPPARM? TZD включают и выключают гены, работая с молекулами, называемыми коактиваторами и корепрессорами. Помимо своей полезной роли, TZD превращают фибробласты в жировые клетки, задействуя больше коактиваторов, чем обычно, что приводит к увеличению веса. Цель состоит в том, чтобы разработать SPPARM, который уменьшит взаимодействие с корепрессорами, но повысит взаимодействие с коактиваторами, чтобы разделить антидиабетические эффекты и прибавку в весе.
«Мы должны с оптимизмом относиться к поиску нового типа препарата с той же мишенью для жировых клеток, что и TZD, но который является селективным регулятором экспрессии генов таким образом, чтобы увеличивать соотношение пользы и риска при лечении диабета, — говорит Лазарь.
Это исследование частично финансировалось Национальным институтом здоровья и неограниченной премией Bristol Myers Squibb Freedom to Discover в области метаболических исследований. Другие исследователи из Пенсильвании, участвовавшие в этом исследовании: Хун-Пинг Гуань, Такахиро Ишизука, Патриция Чуи и Майкл Лерке. Авторы сообщают об отсутствии конфликта финансовых интересов.
