Исследование Пенна показывает, что рецепторы печени являются ключом к разнице в уровнях липидов в крови, зависящей от диеты
Исследователи из Медицинской школы Университета Пенсильвании обнаружили, что молекула, обнаруженная в клетках печени, является важным звеном в объяснении взаимосвязи между диетой, уровнем липидов в крови и атеросклерозом. Исследовательская группа предполагает, что лекарства, нацеленные на печень, однажды могут помочь снизить повышенный уровень липидов и бороться с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Митчелл Лазар, MD, PhD, Директор Института диабета, ожирения и метаболизма Пенсильванского университета и его коллеги сообщают о своих выводах в майском выпуске журнала Cell Metabolism за 2005 год .
Так называемая «западная диета» с высоким содержанием холестерина и жиров ускорила эпидемию атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, основной причины смерти в промышленно развитых странах. И понимание взаимодействия между генами и реальностью того, что ест большинство людей, все чаще признается критически важным для эффективного лечения.
Молекулы, обнаруженные в ядре клеток печени, называемые LXR (для X-рецепторов печени), появились в последние несколько лет в качестве важнейших регуляторов холестерина и метаболизма липидов. (Щелкните миниатюру, чтобы просмотреть изображение в полный размер). «Общепринятое мнение, подтвержденное исследованиями по разработке лекарств, проведенными до этой статьи, заключалось в том, что LXR хороши с точки зрения уменьшения атеросклероза и плохи с точки зрения повышения уровня триглицеридов», — объясняет Лазар. Действительно, хотя экспериментальные препараты на основе LXR, которые резко увеличивают активность LXR во всем организме,
Полагая, что целевой подход может работать лучше, исследователи использовали трансгенных мышей, сконструированных так, чтобы иметь избыток LXR только в их печени, что дало мышам высокий уровень холестерина и повышенный риск сердечных заболеваний. Они обнаружили, что LXR, который распознает жир в печени, может регулировать последствия западного питания с высоким содержанием жиров.
Команда обнаружила, что увеличение LXR в печени ухудшило уровень холестерина и триглицеридов у мышей, получавших нормальную диету с низким содержанием жиров. Однако неожиданно, когда тех же трансгенных мышей с повышенным LXR кормили диетой с высоким содержанием жиров и высоким содержанием холестерина, аналогичной по составу стандартной западной диете, их уровни холестерина и триглицеридов в крови фактически улучшались. Кроме того, мыши были защищены от атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания, которое обычно возникает из-за этой диеты. Тем не мение,
Исследователи пришли к выводу, что повышенная экспрессия LXR в печени полезна для организма, полного естественных молекул, которые связываются с рецептором LXR, которые генерируются западной диетой, но не при здоровой диете с низким содержанием жиров. Однако это преимущество теряется, когда в систему добавляется сильнодействующее лекарство. «Причина в том, что эта синтетическая молекула включает другой набор генов-мишеней, в отличие от естественной молекулы», — говорит Лазар. «Мы говорим, возможно, нам нужны лекарства, имитирующие природный лиганд, а не кувалду, как сильнодействующие фармацевтические препараты, которые слишком сильно активируют LXR по всему телу ». Есть надежда, что они снизят холестерин без увеличения триглицеридов.
Один из основных вопросов, стоящих перед изучением сложных метаболических заболеваний: если два человека придерживаются диеты с высоким содержанием жиров, почему у одного человека холестерин повышается, а у другого — нет. «Если мы обнаружим естественные вариации у людей в количестве LXR в их печени, это может помочь объяснить загадку разницы в восприимчивости к высокому холестерину и сердечным заболеваниям в зависимости от диеты», — говорит Лазар. «Ответ — генетика. Наша работа предполагает, что одним из новых генетических факторов, на которые следует обратить внимание, является количество LXR в печени ».
Исследование частично финансировалось Национальным институтом здоровья и премией Бристола Майерса Сквибба «Свобода открытий» в области метаболических исследований. Соавторами исследования являются Майкл Лерке, Коринна Лебхерц, Сеган Миллингтон, Хонг-Пинг Гуан, Джон Миллар, Дэниел Дж. Рейдер и Джеймс М. Уилсон, все из Пенсильвании.
